Akut pankretitin bir çok nedeni vardır. En sık rastlanılanı ise safra kesesi taşlarıdır. Safra kesesindeki taşlar kesenin kasılması ile ana safra kanalına dökülebilirler ve tıkanma sarılığı nedeni olabilir. Safra kanalına düşen taş ya kanal çıkışını tıkayarak ya da çıkıştan zorla da olsa geçip bağırsağa düşerken yarattığı olaylara bağlı olarak pankreas kanalında da değişik derecelerde tıkanıklık, basınç artması, hasar ve kanaldakilerin çevreye sızmasına neden olabilir. Aktif hale geçen enzimler çevredeki sağlıklı dokuları parçalamaya başlayabilir.


Akut pankreatitin safra taşından sonra ikinci sırada gelen nedeni ise yoğun alkol kullanımıdır. Alkol de direkt ve indirekt yollardan benzer zincirleme reaksiyonları başlatabilir. Bu en sık iki neden dışında, çocuklarda kabakulak, erişkimde hiperlipidemi (kan yağlarının yüksekliği), kanal darlığı, pankreasın bazı doğmalık anomalileri, travma, nadiren de olsa hamilelik, veya hiçbir neden olmaksızın da akut pankreatit gelişebilir.